Das HefeHof-Gelände wurde von 1889-1890 vom Hannoverschen Architekten August Lingemann für die Bremer Zucker-Raffinerie im Gründerstil gebaut und 10 Jahre genutzt.
1907 wurde das Gelände von fünf Bäckermeistern gekauft und die „Nord-West Deutsche Hefe- und Spritwerke Aktiengesellschaft“ gegründet, um Backhefe herzustellen. Ein Jahr später konnte der Direktor Julius Dietz die Produktion einweihen und entwickelte die „Hamelner Hefe“ mit bis zu 200 Arbeitnehmern zu einem der bedeutensten Backhefelieferanten Deutschlands.

Ab 1909 zogen zahlreiche, auch große gewerbliche Mieter auf den HefeHof als Keimzelle regionaler Wirtschaftsentwicklung. U. a. 1909 Ansiedlung von Schamotte- und Tonwerk „Weserhütte“ GmbH, 1910 Otto Kuhlmann Teppichwerke (OKA) sowie die Teppichweberei Max Weiske, 1911 Karosserie- und Metallwerk Burkart & Günther (Selve-Karosserien). 1919 siedelte sich u.a. auch Otto Körting – Stoffgrosshandel an. So entstanden in den HefeHof-Hallen u.a. auch von 1911 – 1925 die Karosserien für die sehr erfolgreichen Hamelner Automobile der Marken Colibri, Sperber und Selve.

Zum Ende des 2. Weltkrieges wurden 1945 Teile der Fabrik- und Wohngebäude der Pfälzer Straße bei einem dem angrenzenden Hamelner Bahnhof geltenden Bombenangriff zerstört und konnte erst nach 2 Jahren den vollen Betrieb wieder aufnehmen.

Das Gelände beheimatete nach dem Krieg als Mieter u.a. die Firmen Beek & Bleibaum, Chemische Fabrik Septelen, eine Hemdenfabrik, Eisen Henke/ Kühne, Dr. Korte/ Kota Farben, Kunze & Kirchner Bürobedarf, Schlachterei Krahl, Dreherei Tönneböhn, Toto Teutrine, Möbel Berg, dann Möbel Flohr, Flachbrot- und Waffelfabrik Emil Käsemann, Lotterie Beckbauer/ NKL, Möbelfundgrube Illig, Jugend Werkstatt, Elektroma, Somatech, DAA sowie die Pferdefuhrunternehmerin Magdalene Raschke mit ihren Schimmeln und der Hochzeitskutsche.
Mit Gründung des Gemeinschaftsunternehmens „Uniferm Hefefabrik“, Werne, wurde die Hamelner Hefe-Produktion von Walter Dietz 1976 nach Monheim verlegt. Noch heute befindet sich auf dem Gelände das Norddeutsche Hefe-Auslieferungslager.

Nach mehreren Konzeptanläufen zur Geländeumnutzung konnte letztlich in Abstimmung mit der Stadt Hameln im Jahr 2000 die restaurierte gründerzeitliche Industriearchitektur mit dem HefeHof-Center eingeweiht werden. Über der Gastronomie und den Geschäften im EG befinden sich drei Etagen mit sehr schönen Büroflächen im Industrie-Loft-Design-Stil. Für den kulturellen Ausgleich sorgt die LaLu Traumfabrik im HefeHof mit Jazz Club und Kabarett etc.